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脑部疾病包括急性脑脊髓炎（感染）、脑萎缩（创伤）、癫痫（发作）、胶质瘤（肿瘤和肿块）、中风（血管疾病）、多发性硬化（自身免疫疾病）和阿尔茨海默病（神经退行性疾病）等，是全球致死及致残的主要原因之一。虽然现如今已有很多小分子药和蛋白药物用于治疗脑部疾病，然而，血脑屏障（BBB）对溶质和小分子（如抗癌药物）输送到脑组织构成了重大障碍。

此外，药物的跨细胞运输受到脑微血管内皮细胞（BMECs）中表达的外流性转运蛋白（如P-糖蛋白）的限制，使细胞内药物泵出胞外，阻碍了大多数常规药物和生物药物制剂渗透到大脑，产生耐药性。核酸药物在通过纠正异常基因来治疗脑部疾病方面有着巨大的前景。与小分子药物和生物药物相比，核酸药物特异性强、基因靶点丰富、疗效持久。它们可以通过编码脑部疾病的相关蛋白，激活基因转录、沉默特定的基因表达等途径发挥疗效。

信使RNA（mRNA）疫苗在市场上的成功应用，证明了基因疗法在治疗传染病、自身免疫性疾病、脑部疾病和其他癌症等各种疾病的潜力。然而，由于血脑屏障的限制使得核酸药物难以安全有效地送入大脑，基因疗法在治疗脑部疾病，如脑肿瘤、脑部感染和中风方面面临着巨大的挑战。因此，开发合适的纳米载体靶向脑递送核酸药物至关重要。可离子化纳米载体（INs）具有pH响应特性，有利于安全有效地递送核酸，在脑疾病的微环境中响应性释放，并保护核酸不被降解，在基因治疗中具有很大的优势。

为了更好地了解INs及其作为脑部疾病治疗载体的潜力，Brain-X（交叉脑科学）杂志发表了题为：Nucleic acid delivery by ionizable nanocarriers for brain disease treatment的综述文章，总结了INs的生物学特性和最新进展，讨论了相关的前景和挑战，以促进INs的进一步发展（如图1所示）。

图1 可离子化纳米载体传递核酸治疗脑部疾病

由于核酸在体内很容易被核酸酶降解，而且带负电荷，很难穿透BBB。因此，开发合理的核酸递送系统，能够突破BBB并安全有效地将核酸药物递送至脑组织，成为脑疾病靶向治疗的关键。最近，有越来越多的关于INs用于核酸递送，治疗脑部疾病的报道。该综述总结了各种跨越BBB，将核酸靶向输送至脑组织的策略，介绍了INs的种类及其在脑部疾病治疗中的应用，并讨论了通过INs递送核酸的常见问题。INs包括可离子化脂质纳米粒（ILNPs）、可离子化脂质体（ILs）和可离子化聚合物-脂质纳米颗粒（IPLNs）。

这些INs可以通过一种pH值变化的独特机制，提高DNA、mRNA和siRNA等核酸的递送。在中性环境中，INs以核酸-脂质复合物的形式存在，而在酸性环境中，INs的双层结构被破坏，促进核酸从内体释放。具有pH响应的INs有望促进具有良好生物相容性的基因治疗。对于核酸来说，这些INs可以提供稳定的包载率，延长药代动力学，提高对BBB的渗透率，从而有效地靶向到达脑组织。因此，与传统剂型相比，基于INs的核酸递送系统提高了递送效率和疗效，是一种有前景的制剂。尽管INs传递核酸治疗脑部疾病取得了一定的进展，但是相对于其他疾病，其发展还比较缓慢，这是由大脑及其微环境的复杂性所决定的。

总之，用于将核酸输送到大脑的INs有进一步发展的空间，INs的持续探索可能会进一步推动脑部疾病基因治疗的进展，而且INs在治疗其他疾病所取得的成果，也将为脑部疾病的治疗提供策略和参考。

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